放射性同位元素を利用したがんのペプチド創薬に関する研究

佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 須郷 由美; 大島 康宏; 石岡 典子

no journal, , 

生理活性ペプチドは、標的分子への特異性が高いことから分子標的治療薬として期待されているが、標的分子への特異的親和性および生体内での安定性を兼ね備えたペプチドの有効な選抜方法がないことから、薬剤開発が思うように進んでいない。そこで、標的分子に親和性を有するペプチドを感度よく選抜するため、生体内での安定性が期待できるD体アミノ酸由来ペプチドに放射性同位元素(RI)を標識したライブラリーを開発し、新規な医薬品候補化合物の選抜法の考案を計画した。本発表では、選抜法を評価するために、様々ながんに過剰発現するHER2 (ヒト上皮成長因子受容体)を標的分子に選び、ペプチドライブラリーの作製・RI標識・バインディングアッセイを実施した。ペプチド配列中のアミノ酸2残基を固定化し、4残基をランダム化したペプチドライブラリーを18種類のアミノ酸を用いて合成し、N末端にI標識が可能なD体チロシン(y)を導入したペプチドライブラリー(y(3-I)-A-A-X-X-X-X, A:固定, X:ランダム)を作製した。バインディングアッセイの結果、yIIXXXX(固定位置にイソロイシンが二つ配列したライブラリー)がHER2過剰発現細胞株に高い親和性(38-47%dose)を示した。一方、他のライブラリーは低い親和性(約1%dose)を示した。以上より、I標識ペプチドライブラリーを用いることで、がん細胞に特異的親和性を持つペプチド医薬品候補化合物が選抜できる可能性が示唆された。